La proteína Klotho existe, se identificó en 1997 y hace cosas medibles dentro del cuerpo. Lo que no ha hecho todavía, según la evidencia publicada, es alargar la vida de una sola persona. Casi todo lo espectacular que se cuenta de ella pasó en ratones de laboratorio, y esa palabra desaparece de la mayoría de los titulares.
Aquí está separado a propósito: primero lo que se demostró en animales, después lo que se ha observado en personas, y al final la lista de cosas que hoy no se pueden afirmar. Esa frontera es lo único que distingue el conocimiento real del argumento de venta de un suplemento.
¿Qué es la proteína Klotho?
La alfa-Klotho es una proteína transmembrana de unos 130 kilodalton que el cuerpo fabrica sobre todo en el riñón, y en menor medida en las glándulas paratiroides y en el plexo coroideo del cerebro, según la revisión de 2024 del grupo de trabajo CKD-MBD de la Asociación Renal Europea. Circula en dos formas: una anclada a la membrana de la célula y otra soluble, llamada s-Klotho, que se libera cuando las enzimas ADAM10 y ADAM17 cortan la primera. La forma soluble es la que se mide en sangre y la que aparece en casi todos los estudios de este artículo.
Su función conocida no tiene nada de misteriosa. La Klotho anclada a la membrana actúa como correceptor del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) y participa en la regulación del fósforo y de la vitamina D activa. Ese es su trabajo diario. Lo del envejecimiento vino después, y por accidente.
Lo que se demostró en ratones
El gen apareció en 1997 en un experimento que buscaba otra cosa. El equipo de Makoto Kuro-o publicó en Nature un trabajo con un título que lo dice todo: "Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing". Los ratones en los que ese gen no se expresaba desarrollaban vida corta, infertilidad, arteriosclerosis, atrofia de la piel, osteoporosis y enfisema. Un cuadro que recuerda al envejecimiento humano, comprimido en unas pocas semanas. De ahí el nombre, tomado de Cloto, la deidad griega que hilaba el hilo de la vida, y de ahí el apodo de proteína antienvejecimiento.
Ocho años más tarde llegó el experimento inverso. Kurosu y colaboradores publicaron en Science que los ratones modificados para producir más Klotho vivían más. Las medias publicadas pasan de 697 a 715 días en los animales normales a un rango de 829 a 936 días en los modificados, según la línea genética y el sexo: entre un 19% y un 31% más de vida. El mecanismo que propusieron es que la Klotho circulante frena la señalización de la insulina y del IGF-1.
Ese 30% es la cifra que viaja por internet. Casi siempre viaja sin la palabra "ratón" al lado. Conviene fijarla bien: eran animales transgénicos, modificados desde el embrión, y ninguno de los dos experimentos se ha reproducido en un mamífero grande.
Lo que se ha observado en personas
En humanos no existen experimentos equivalentes, por razones obvias. Lo que hay son estudios de observación: se mide la Klotho soluble en sangre y se comprueba con qué se relaciona. Ese diseño genera hipótesis y no demuestra causas, y esa limitación aplica a todo lo que sigue.
Los niveles bajan con la edad
Un trabajo de valores de referencia con 346 adultos sanos de 18 a 85 años encontró una asociación negativa entre la edad y la concentración de alfa-Klotho soluble en suero, con los valores más bajos en el grupo de 55 a 85 años. No hubo diferencias entre hombres y mujeres.
Bajar con la edad es un requisito para ser causa del envejecimiento, pero no es una prueba. Muchísimas cosas bajan con la edad sin causar nada.
Los niveles bajos se asocian con mayor mortalidad
El estudio InCHIANTI siguió durante seis años a 804 adultos de 65 años o más en la Toscana. Murieron 194, el 24,1%. Quienes estaban en el tercio con menos Klotho en plasma, por debajo de 575 pg/mL, tuvieron un riesgo de muerte 1,78 veces mayor que los del tercio más alto, por encima de 763 pg/mL, con un intervalo de confianza de 1,20 a 2,63.
Un análisis posterior con 10.069 adultos en Estados Unidos, recogido en la revisión de la Asociación Renal Europea, apunta en la misma dirección pero mucho más flojo: 31% más de riesgo en los valores bajos, con un intervalo de confianza de 1,00 a 1,71 y una p de 0,05. Es decir, justo en el borde de lo que se considera un resultado.
La asociación está ahí. Lo que ningún estudio de este tipo puede decir es hacia dónde apunta la flecha: puede que tener poca Klotho enferme, o puede que estar enfermo baje la Klotho.
La variante genética KL-VS y el capítulo incómodo
Existe una variante del gen humano, llamada KL-VS, que en 2014 se asoció con mejor rendimiento cognitivo en sus portadores. El hallazgo tuvo mucho eco. Las réplicas, bastante menos.
En 2021, Scientific Reports publicó un estudio poblacional con 1.812 personas de 55 a 87 años bajo el título "Klotho KL-VS haplotype does not improve cognition". No solo no encontró la mejora: los portadores heterocigotos rindieron de forma consistente algo peor en todas las áreas cognitivas estudiadas, con tamaños de efecto pequeños. Otros trabajos en cohortes danesas y en niños tampoco replicaron el beneficio original.
El riñón, donde su papel sí está claro
Como la Klotho se fabrica sobre todo en el riñón, su concentración cae pronto en la enfermedad renal crónica. Por eso se investiga como posible biomarcador precoz. La revisión de 2024 de la Asociación Renal Europea lo resume sin adornos: hace falta investigación a gran escala en humanos antes de poder construir estrategias clínicas con ella. Hoy no es una prueba de rutina ni un dato que un médico interprete en una analítica normal.
El estudio en monos, con sus letras pequeñas
Es el trabajo que más titulares generó y el que aparecía citado en la versión anterior de este artículo. Se publicó en Nature Aging en 2023, firmado por equipos de la Universidad de California en San Francisco y de la Universidad de Yale: "Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates". Primero validaron la forma rhesus de la proteína en ratones, donde aumentó la plasticidad sináptica y la cognición. Después administraron una sola dosis a macacos rhesus de edad avanzada.
El resultado, en las palabras del propio resumen, es que una dosis baja mejoró la memoria, pero una dosis alta no. Los autores concluyen que el tratamiento sistémico con Klotho a dosis baja "podría resultar terapéutico en humanos que envejecen".
Las letras pequeñas importan y son cuatro. Que funcione la dosis baja y no la alta rompe la lógica habitual de dosis y respuesta, y un resultado así exige replicación antes de darlo por bueno. Lo que se midió fue el rendimiento en una prueba de memoria, no la longevidad ni la aparición de demencia. Los macacos no son personas, aunque estén más cerca que un ratón. Y queda un problema mecánico sin resolver: la revisión de la Asociación Renal Europea recuerda que la Klotho no atraviesa la barrera hematoencefálica, así que todavía no se sabe cómo una inyección bajo la piel termina mejorando la memoria.
¿Se puede aumentar la proteína Klotho con ejercicio?
Sí. El ejercicio aumenta la Klotho soluble en sangre, y esa parte está documentada en humanos con ensayos controlados. Lo que nadie ha demostrado todavía es que ese aumento sirva para algo: ningún estudio ha comprobado que las personas que suben su Klotho entrenando vivan más, enfermen menos o envejezcan más despacio.
La referencia más citada es la revisión sistemática con metaanálisis de Corrêa y colaboradores, publicada en Scientific Reports en 2022. Reunió 8 estudios que dieron 12 informes, con 621 participantes de 30 a 65 años e intervenciones de 12 a 24 semanas. El aumento fue grande en términos estadísticos: g de Hedges de 1,3, con un intervalo de 0,69 a 1,90 y una p menor de 0,0001.
Ahora el matiz que casi nadie copia junto a la cifra: la heterogeneidad entre estudios fue del 90,69%. Eso es altísimo. Traducido, los estudios se parecen poco entre sí, y el promedio conviene leerlo como una señal de dirección y no como una magnitud fiable.
Qué tipo de entrenamiento la sube más
Dentro de ese mismo metaanálisis, el entrenamiento de fuerza mostró el efecto mayor, con una g de 1,93 (intervalo de 0,73 a 3,12), por delante del aeróbico, con 0,92 (de 0,60 a 1,25). El entrenamiento combinado, aeróbico más fuerza, no alcanzó significación estadística: 0,39, con un intervalo de menos 0,05 a 0,83.
Ese último dato es el que obliga a la prudencia. Si el efecto fuera sólido, juntar las dos cosas que funcionan por separado no debería anularlo.
Hay además un ensayo controlado aleatorizado que apunta directo a la pregunta. Es el estudio FIT-AGEING, del grupo de Amaro-Gahete en la Universidad de Granada, publicado en Journal of Sports Sciences en 2019: 74 adultos sedentarios de mediana edad (53,4 años de media, 52,7% mujeres), 12 semanas y cuatro grupos, que fueron control, actividad física según las recomendaciones de la OMS, HIIT, y HIIT con electroestimulación de cuerpo completo. Todas las modalidades de ejercicio subieron la Klotho en plasma, con una p igual o menor que 0,019. Y ninguna fue mejor que otra, con una p igual o mayor que 0,696.
Esto corrige una idea muy repetida, que la versión anterior de este mismo artículo daba por buena: que el HIIT es especialmente eficaz para subir la Klotho. En el ensayo que se suele citar para sostenerlo, el HIIT no superó a caminar según las recomendaciones de la OMS.
Lo que ese aumento todavía no demuestra
El mismo grupo de Granada publicó en 2024, en Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports, que los cambios en Klotho durante el programa se asociaron de forma positiva con las mejoras de memoria inmediata, memoria a largo plazo y reconocimiento, con una p igual o menor que 0,007. Es un dato interesante y no es una prueba de causalidad.
El motivo es simple. El ejercicio mueve decenas de cosas a la vez: flujo sanguíneo cerebral, sueño, estado de ánimo, sensibilidad a la insulina, inflamación. Que la Klotho suba al mismo tiempo que mejora la memoria no permite decir que la memoria mejoró por culpa de la Klotho. Para saberlo habría que subir la Klotho sin ejercicio y ver qué ocurre, y ese experimento no está hecho en personas.
¿Existen suplementos de proteína Klotho?
No. No se vende Klotho, y por ahora no puede venderse en cápsulas: es una proteína grande, y las proteínas que se tragan se rompen en aminoácidos durante la digestión antes de llegar a la sangre. Lo que se comercializa bajo ese nombre son mezclas de vitaminas, minerales o extractos vegetales con la promesa de que el cuerpo fabrique más Klotho por su cuenta, sin ensayos controlados que lo respalden.
El estado real de la investigación en humanos se puede comprobar en el registro público de ensayos clínicos. El ensayo NCT07216781, de terapia génica con plásmido inyectable, es de fase 1, tiene 24 participantes previstos, un solo brazo y ningún grupo placebo, empezó en octubre de 2025 y prevé terminar en agosto de 2026. Fase 1 significa que se está evaluando la seguridad, no si funciona.
Un campo cuyo ensayo humano en marcha tiene 24 personas y ningún control no está en condiciones de vender nada. La revisión de la Asociación Renal Europea enumera los obstáculos que siguen abiertos: no está claro qué hace la forma soluble y qué hace la de membrana, no se sabe cómo llegar al cerebro, y fabricar la proteína con las modificaciones correctas cambia su comportamiento según el sistema de producción que se use.
Ratones y personas: dónde está exactamente la frontera
| Afirmación | En animales | En personas |
|---|---|---|
| Su falta acelera un cuadro parecido al envejecimiento | Demostrado (ratones sin el gen, Nature, 1997) | No estudiado de esa forma |
| Aumentarla prolonga la vida | Demostrado (ratones transgénicos, Science, 2005: 19% a 31% más) | Sin ninguna evidencia |
| Administrarla mejora la memoria | Observado en ratones y en macacos con dosis baja (Nature Aging, 2023) | Sin ensayos publicados |
| Los niveles bajan con la edad | Sí | Sí (346 adultos sanos de 18 a 85 años) |
| Niveles bajos, mayor mortalidad | No aplica | Asociación observacional (InCHIANTI, 804 adultos) |
| El ejercicio la aumenta | Sí | Sí (metaanálisis de 621 participantes y ensayos controlados) |
| Ese aumento produce un beneficio | No demostrado | No demostrado |
Qué no se puede afirmar hoy sobre la Klotho
- Que alargue la vida humana. Eso se demostró en ratones transgénicos, no en personas, y nadie ha replicado el experimento en un mamífero grande.
- Que prevenga la osteoporosis, la diabetes o la enfermedad cardiovascular. Hay asociaciones en estudios observacionales. Ningún ensayo ha probado que actuar sobre la Klotho evite ninguna de esas enfermedades.
- Que exista una cifra objetivo. Los valores publicados varían mucho entre laboratorios y entre kits de medición, y un resultado aislado no se interpreta.
- Que subirla entrenando aporte algo por encima del propio ejercicio. No está medido.
- Que se pueda comprar. No existe medicamento ni suplemento aprobado de proteína Klotho.
La conclusión práctica es menos vistosa que el titular, y probablemente ya la conocías: lo único que hoy sube la Klotho de forma comprobada en personas es entrenar. Y entrenar tiene beneficios demostrados que no dependen de ninguna proteína de moda. Si buscas por dónde empezar, sirve cualquier programa de fuerza sostenido, como estos ejercicios para ganar masa muscular, combinado con hábitos que puedas mantener.
Preguntas frecuentes
¿La proteína Klotho alarga la vida en humanos?
No hay ninguna prueba de que lo haga. La extensión de vida se observó en ratones modificados genéticamente para producir más Klotho, publicada en Science en 2005, con aumentos de entre el 19% y el 31% según la línea y el sexo. En personas solo existen estudios de observación que relacionan niveles bajos con mayor mortalidad, y una asociación no demuestra una causa. Ningún ensayo clínico ha probado que aumentar la Klotho prolongue la vida de nadie.
¿Qué ejercicio aumenta más la proteína Klotho?
La respuesta honesta es que no se sabe. En el metaanálisis de 2022, el entrenamiento de fuerza mostró el efecto mayor (g de Hedges de 1,93) por delante del aeróbico (0,92), mientras que combinar ambos no alcanzó significación estadística. Pero el ensayo controlado FIT-AGEING, con 74 adultos sedentarios y 12 semanas de intervención, no encontró diferencias entre modalidades: HIIT, HIIT con electroestimulación y actividad física según las recomendaciones de la OMS subieron la Klotho por igual. Con esa contradicción sobre la mesa, el entrenamiento que se mantiene en el tiempo gana al que se elige por teoría.
¿Se puede medir la Klotho en un análisis de sangre?
Se mide en investigación, con técnicas de tipo ELISA, pero no es una prueba clínica de rutina y un valor aislado no se interpreta. Los valores de referencia publicados en 346 adultos sanos de 18 a 85 años muestran una caída con la edad y un rango amplio, y las cifras no son comparables entre laboratorios ni entre kits distintos. La revisión de 2024 del grupo de trabajo CKD-MBD de la Asociación Renal Europea concluye que hacen falta estudios grandes en humanos antes de usarla en la práctica clínica.
¿Por qué la llaman la proteína antienvejecimiento?
Por el experimento con el que se descubrió. En 1997, unos ratones en los que el gen klotho no se expresaba desarrollaron vida corta, arteriosclerosis, osteoporosis, atrofia de la piel, enfisema e infertilidad, un cuadro que recuerda al envejecimiento humano acelerado. El apodo describe lo que ocurrió en ese modelo animal, no una función demostrada en personas. En el cuerpo humano, lo que se le conoce con certeza es su papel como correceptor del FGF23 en la regulación del fósforo y de la vitamina D.